导读：细胞的状态和行为可以受到遗传和环境因素的影响，肿瘤的进展是由潜在的遗传畸变以及肿瘤微环境的组成决定的。近期研究开发了slide-DNA-seq，一种从完整组织切片中捕获空间分辨DNA序列的新方法。研究证明了这种方法准确地保留了局部肿瘤的结构，并能够从头发现不同的肿瘤克隆及其拷贝数的改变。

    在癌症肿瘤等复杂组织内，单个细胞之间可以有很大的差异。在内部，癌细胞可以发生独特的DNA突变和基因组变化，潜在地导致耐药、转移或复发。在外部，细胞在组织内的特定位置也很重要，因为肿瘤及其周围组织的局部结构会影响细胞状态和药物渗透性。

    为了同时测量遗传和局部因素，来自哈佛大学干细胞与再生生物学系(HSCRB)、麻省理工学院Broad研究所及哈佛的研究人员开发出一种空间分辨DNA测序的新技术，称为slide-DNA-seq。当进一步结合空间分辨基因表达分析时，该技术让研究人员更好地了解癌症进展和潜在的治疗方法。

    相关研究结果于2021年12月15日发表在《Nature》杂志上，题为“Spatial genomics enables multi-modal study of clonal heterogeneity in tissues”。Slide-DNA-seq分析完整组织的切片，其中每个细胞都保持在其原始位置——这与常规测序技术相反，在DNA提取之前细胞被解离。研究人员使用微珠，每个微珠用独特的空间条形码标记，并绑定到专门制备的载玻片上，从组织中捕获DNA。

    HSCRB的助理教授，也是Broad研究所的核心成员，共同通讯作者Fei Chen说：“每个珠子大约是一个细胞的大小。总之，它们就像摄像机上的单个像素，它拍摄组织中每个细胞内基因组改变的快照。”

    在测量基因组变化后，研究人员应用了Chen和合作者在2019年开发的基于RNA的Slide-seq方法，该方法使用基因表达谱来识别和绘制组织切片中细胞类型和亚型的位置。

    Chen说:“我们可以使用相同的条形码磁珠从每个细胞中捕获转录组，并将这两个测量结果结合成多模态图像。”换句话说，研究人员可以在组织的背景下看到细胞的DNA和基因表达的变化。

    研究人员将该技术应用于转移性癌症的小鼠模型，以及来自结直肠癌患者的原发灶样本。在每个组织中，研究人员能够识别不同区域的癌细胞亚群，对应独特的基因组进化路径和基因表达状态。

    HSCRB助理教授，Broad研究所的副教授及Broad基因调控观测站的联合主任，研究的共同通讯作者Jason Buenrostro说：“我们将其应用于DNA测序和癌症，这是医学研究中非常重要的领域。然而，该技术也为更广泛地测量组织内的DNA分子打开了大门。因此，我们设想未来的方法将以这项工作为基础，构建测量DNA修饰的工具，如表观基因组。”